Comment désarmer les germes intestinaux ?

Les clostridies sont des bactéries présentes dans le monde entier dans l’environnement ou dans les intestins des humains et des animaux en bonne santé. Cependant, ils peuvent être dangereux, car ils sécrètent des toxines qui peuvent entraîner des maladies graves comme le tétanos. Un point d’attaque important pour combattre les pathogènes est l’enzyme bactérienne collagénase.

Moins de résistance aux antibiotiques grâce à une nouvelle stratégie

Les clostridies sont des bactéries présentes dans le monde entier dans l’environnement ou dans les intestins des humains et des animaux en bonne santé. Cependant, elles peuvent être dangereuses, car elles sécrètent des toxines qui peuvent entraîner des maladies graves comme le tétanos ou la gangrène gazeuse. Un point d’attaque important pour combattre les pathogènes est l’enzyme bactérienne collagénase. Grâce à cet enzyme, les clostridies peuvent se propager particulièrement, rapidement en décomposant le collagène dans le tissu conjonctif de l’hôte. Les chercheurs de l’Institut Helmholtz pour la recherche pharmaceutique en Sarre HIPS à Sarrebruck, un site du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections HZI, en collaboration avec des scientifiques de l’Université de Salzbourg, ont maintenant découvert un nouvel agent hautement sélectif qui peut spécifiquement désactiver ce facteur de virulence des clostridies. Cette nouvelle classe de substances actives agit de manière extrêmement sélective sur les protéases bactériennes, mais pas sur les protéases humaines du zinc. Sur la base de ces résultats, des anti-infectieux innovants peuvent être développés à l’avenir, qui désarment les clostridies de manière ciblée. Les chercheurs ont publié leurs résultats dans le Journal de l’American Chemical Society. Les Clostridia sont des germes très répandus que l’on trouve dans le sol, par exemple. Les tiges poussent sans oxygène et forment des spores dans des conditions environnementales défavorables. Le mécanisme pathogène de Clostridia est principalement basé sur leur production de toxines, c’est-à-dire des toxines spéciales de Clostridia. Ainsi, une infection de plaie par l’agent pathogène Clostridium tetani entraîne une maladie tétanique due à des blessures et au contact avec le sol, la toxine tétanique produite par la bactérie pouvant entraîner une paralysie spastique des muscles. Un autre représentant est Clostridium histolyticum, un pathogène rare, mais en même temps le plus dangereux des feux de gaz. Il est dangereux pour les humains et les animaux en raison des neuf toxines qu’il produit. Elle a un fort effet de dissolution des tissus, de sorte qu’elle doit son nom à cette propriété.

Collagénases : enzymes à rôle spécial

Des efforts considérables ont déjà été déployés pour élucider la base moléculaire de ces infections mortelles, car les bactéries jouent également un rôle dans l’utilisation des armes biologiques. Jusqu’à présent, ces infections ont constitué l’un des principaux défis, car la recherche n’a pas encore débouché sur des options thérapeutiques suffisantes. Le taux de mortalité élevé dans une infection à Clostridia est étroitement lié à une enzyme bactérienne : la collagénase, qui est en partie responsable de la grande virulence de la bactérie. L’enzyme joue un rôle crucial lorsque la bactérie colonise l’hôte, contourne son système immunitaire ou accumule des nutriments. Le substrat naturel de l’enzyme est le collagène, l’un des principaux composants de la matrice extracellulaire et du tissu conjonctif des mammifères. La protéine de structure du collagène est constituée de trois chaînes polypeptidiques enroulées en hélice et est donc normalement très résistante à la dégradation enzymatique. Les collagénases bactériennes ont de nombreuses façons différentes d’attaquer la protéine structurelle et de la décomposer en petits peptides. Avec la collagénase, les bactéries sont capables de digérer la protéine et donc de se frayer un chemin à travers le tissu conjonctif, comme avec un bulldozer. Les lésions tissulaires permettent aux agents pathogènes de se propager plus facilement lors d’une infection et aux toxines des clostridies de se diffuser plus facilement.

Détermination de la structure cristalline spéciale de l’enzyme

Dans leurs recherches, les scientifiques se concentrent sur l’inhibition de la collagénase extracellulaire des clostridies par une substance active. Se concentrer sur ces enzymes en tant que cibles dans la défense contre l’infection signifie un avantage substantiel, car la substance active ne doit plus pénétrer la paroi de la cellule bactérienne, ce qui constitue un défi majeur dans de nombreux cas. Les collagénases représentent donc une cible de premier ordre pour un traitement efficace contre les infections à clostridium et à bacille. L’agent pathogène n’est pas attaqué directement, mais seule la colonisation et sa propagation dans le tissu hôte sont bloquées. Par conséquent, la pression de sélection évolutive pour développer une résistance aux antibiotiques est relativement faible. On crée ainsi des bactéries moins nocives. Jusqu’à présent, seuls des inhibiteurs non-sélectifs de la collagénase H bactérienne ont été connus. Pour pouvoir développer un inhibiteur efficace, les chercheurs ne disposaient pas encore de données structurelles à haute résolution sur les enzymes clostridiennes afin de pouvoir voir exactement à quoi ressemble la collagénase. Cette expertise a conduit à une coopération scientifique avec l’équipe dirigée par le professeur Hans Brandstetter de l’université de Salzbourg, qui a pu clarifier la structure cristalline de l’enzyme. L’enzyme est une métalloprotéinase de zinc : une protéine qui est organisée à partir de plusieurs sous-unités et qui possède un atome de zinc dans le site de liaison au substrat. Grâce à ces connaissances en biologie structurale, on a pu préciser que la raison de la forte sélectivité des substances actives relativement petites est basée sur un nouveau mode de liaison qui n’a pas encore été démontré de cette manière pour les collagénases clostridiennes. Ces résultats constituent le point de départ idéal pour le développement de nouveaux anti-infectieux. Dans le cadre des travaux futurs, les substances actives devront être testées en particulier pour leur sécurité en vue d’une application potentielle dans l’organisme vivant.

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